Cowdn综合征/PTEN错构瘤综合征
由PTEN[]种系突变引起的疾病称为PTEN错构瘤综合征（PHTS）。PHTS包括Cowdn（考登）综合征；Bannayan-RilyRuvalcaba综合征（BRRS），又称巨颅-脂肪瘤-血管畸形综合征；成人Lhrmitt-Duclos病（LDD）病，Protus-lik综合征[89,,]；以及伴有大头畸形的自闭症谱系障碍[89,,]。
PTEN突变的外显率估计是很高的，大约在80%[]。据报道Cowdn综合征的发病率为20万分之一，但由于临床诊断该疾病比较困难，因此可能被低估[,]。Cowdn综合征是一种常染色体显性疾病，大多数病例与PTEN基因的种系突变有关，但一项研究发现胚系KILLIN基因甲基化也可能与此综合征相关[]。
错构瘤（由正常组织过渡生长引起的良性肿瘤）是PHTS综合征的常见表现。Cowdn综合征与多个器官和组织的错构瘤和/或癌性病变有关，包括皮肤、粘膜、乳腺、甲状腺、子宫内膜和大脑[89,]。然而，有建议表示诊断为PTEN突变相关的其他PHTS患者应该被认为有与Cowdn综合征相关的癌症风险。
诊断为Cowdn综合征的女性一生中患乳腺癌的风险估计为25%-50%，诊断时的平均年龄为38岁-50岁[89,-]。一些研究（如上所述）已报告Cowdn综合征或PTEN突变患者的乳腺癌终生累积风险较高（77%-85%）[-]。Cowdn综合征男性乳腺癌仅有2例报道[]。尽管许多Cowdn综合征女性患有良性乳腺疾病[89]，但没有证据表明该比率高于一般人群[]。
据报道，甲状腺疾病包括结节性甲状腺肿、腺瘤样结节和滤泡状腺瘤在大约30%-68%的PTEN突变的成年人中发生[,]，且甲状腺癌（滤泡或乳头状）的终生风险估计为3%-10%[89.]。然而，数据往往趋于汇总，因此很难计算多结节性甲状腺肿与孤立性结节的发生率[]。对47例儿童PTEN突变的回顾性分析显示26%的甲状腺显像异常[]。
大头畸形（定义为头围大于第97百分位）[]是Cowdn综合征患者的常见发现。据估计，大约80%-%患有这种综合征的患者会表现出这种临床特征[]。以大头畸形为特征的成人LDD和自闭症谱系障碍与Cowdn综合征密切相关[,,,]。一种罕见的，缓慢生长的良性脑组织病变LDD是一种小脑发育不良的神经节细胞瘤[89,]。在一个多中心前瞻性研究中，研究了例符合Cowdn综合征诊断标准的先证者，6%符合LDD的标准[]。在一项符合Cowdn综合征诊断标准的个体研究中，LDD的终身累积风险为32%[]。尽管有例外报道[]，但大量证据支持成人LDD与PTEN基因突变之间的强相关性[,]。此外，还有相当多的证据支持10%-20%患有自闭症谱系障碍和大头畸形的个体携带种系PTEN突变[,-]。
与许多其他遗传性癌症综合征一样，受影响的个体更可能在成对的器官中发展双侧和多灶性癌症[]。虽然没有明确的定义，但患有Cowdn综合征的女性可能具有5%-10%子宫内膜癌的风险[89,,]。尽管许多患Cowdn综合征的女性也可能患有子宫肌瘤，但这种风险不太可能比没有Cowdn综合征会PTEN突变的女性更大[]。
此外，在患有Cowdn综合征的人身上偶尔也会看到影响任何器官的脑肿瘤和血管畸形，尽管发展这些疾病的风险尚未明确[89,]。然而，值的注意的是，Cowdn综合征临床特征频率的大部分数据来自相对年轻个体的病例报告汇编，这些个体可能随后发生了其它疾病的新征兆（即新的癌性病变），这些数据也可能受到选择性偏倚的影响[89]。此外，这些研究中有相当一部分是在年建立国际Cowdn联盟之前发布的诊断标准，这些标准基于已公布的数据，主要集中在北美和欧洲的一些中心，代表专家的个人意见[89,]。
Cowdn综合征患者最常见的是良性皮肤病变。与Cowdn综合征[,,]相关的皮肤损伤包括毛鞘瘤（即来源于毛囊外根鞘上皮的良性肿瘤），口腔乳头状瘤，皮肤黏膜神经瘤（周围神经鞘的错构瘤），掌跖角化症，男性阴茎色素沉着，脂肪瘤和血管异常以及纤维瘤[,,]。与Cowdn综合征有关的毛鞘瘤往往出现在面部，特别是眼睛，嘴巴，鼻子和额头上[]。大多数Cowdn综合征患者在二十多岁时表现出特征性皮肤黏膜损伤，据报道发生率为99%的Cowdn综合征患者表现出几乎完全的外显率，尽管这可能是所报道病例的选择性偏倚[,]。三个或更多的皮肤黏膜神经瘤的存在被认为是PHTS的主要诊断标准[]，而存在两个或更多的毛鞘瘤是Cowdn综合征的特征性表现。然而，由于大多数关于毛鞘瘤的证据都来自于较早的文献，因此与Cowdn综合征的关联有可能被高估[89]。亦有单独的毛鞘瘤但没有Cowdn综合征的报道[,]。尽管如此，由于这些病变与Cowdn综合征之间的密切关联以及临床上鉴别毛鞘瘤和另一种皮肤黏膜损伤的困难，对毛鞘瘤在组织学上的证实是很重要的。
据先前估计，约有一半的Cowdn综合征患者有胃肠息肉[]。然而，这几乎肯定被低估了[,]。在对67例PTEN突变携带者进行结肠镜检查的分析中，92.5%的患者发现了结直肠息肉[]。大约一半的患者结肠镜检查有增生性息肉，约25%的患者有错构瘤、神经节瘤或腺瘤性息肉[]。腺瘤或增生性息肉与结直肠癌的发展有关。在进行食管胃十二指肠镜检查（EGD）的39例PTEN突变携带者中，上消化道息肉在67%的患者中发现[]。对已发表病例（N=）的PHTS和胃肠综合征的系统回顾显示，92.5%的患者患有息肉，其中64%具有50个或更多的息肉。组织学描述为：增生性（44%），腺瘤性（40%），错构瘤（38%），神经节瘤（33%），炎症（24.5%）[]。其他研究也报道了这一人群中的神经节细胞瘤性息肉（即罕见的良性外周神经系统肿瘤）[,]。对47例携带PTEN突变的儿童进行回顾性分析显示，只有13%患有胃肠道息肉，但34%有其他胃肠道症状，如腹痛、直肠出血和/或便秘[]。据报道，13%PTEN突变相关的Cowdn综合征患者有早发（＜50岁）的结直肠癌报道，这提示在这一人群中，常规结肠镜检查是必要的。结直肠癌的估计终生风险为9%-16%[,]。
有几项研究预测癌症终生风险的估计值明显高于先前的估计值。在一项符合Cowdn综合征诊断标准的研究中（n=；根据已发表的文献和单一机构的记录确定），任何癌症的终生累积风险为89%[]。在例（92%）接受检测的患者中，有97例发现了PTEN突变。所有可评估患者（n=）的终生累积风险为：女性乳腺癌81%，甲状腺癌21%，子宫内膜癌19%，肾癌15%，结直肠癌16%[]。在一项评估PTEN突变与癌症风险之间的基因型-表型相关性的前瞻性研究中[]，在例患者中发现了种系有害突变。使用SEER数据库的癌症发病率数据进行年龄调整的SIRs计算显示，PTEN突变的个体中乳腺癌（25），甲状腺癌（51），子宫内膜癌（43），结直肠癌（10），肾癌（31），黑色素瘤（8.5）患者的SIRs升高。估计乳腺癌的终生累积癌症风险为85%，甲状腺癌为35%，子宫内膜癌为28%，结直肠癌为9%，肾癌为34%，黑色素瘤为6%。在另一项研究中发现，PHTS患者有PTEN种系突变（N=；n=详细信息），年龄和性别调整的SIRs升高，女性乳腺癌（39），子宫内膜癌（49），女性甲状腺癌（43），男性甲状腺癌（.5），女性黑色素瘤（28），男性黑色素瘤（39）。任何癌症的终生累积风险总体上为85%，与PHTS男性相比，发现PHTS女性的癌症风险增加两倍[]。然而，值的注意的是，所有这三项研究都存在显著的偏倚，因为这些患者通常根据恶性肿瘤存在的情况选择患者进行PTEN检测，这将扩大累积终生风险的估计值。一项对例PTEN突变患者的观察性研究使用Kaplan-Mir方法估计女性携带者（n=99）在60岁时罹患癌症和/或LDD的累积风险为87%，而男性携带者的累积风险为56%[]。
PHTS的BRRS的特征是存在多发性脂肪瘤，胃肠道错构瘤，大头畸形，血管瘤，发育迟缓，以及在男性阴茎上的色素斑点，但尚未确定该综合征的正式诊断标准[]。以BRRS为特征的PTEN基因检测大约报告了60%具有PTEN突变[]。此外，在另一项研究中，有10%BRRS的患者PTEN基因检测呈阴性，这显示他们是PTEN基因缺失的携带者[]。
风险评估，咨询和管理
疑似患有Cowdn综合征/PHTS个体的评估包括与综合征有关的良性和恶性疾病的疾病史，以及包括皮肤和口腔黏膜，乳腺，甲状腺和头围(参见“Cowdn综合征/PHTS测试标准”)。NCCN专家组制定了一系列标准以帮助指出哪些个体是PTEN基因突变检测的候选人(参见算法中的Cowdn综合征/PHTS测试标准)。这些标准用于评估进一步的风险和基因检测的必要性，但不作为临床诊断标准。
测试标准
Cowdn综合征/PHTS的测试标准分为3大类。根据这3个类别的标准或组合标准，考虑PTEN基因突变测试。第一类标准包括符合Cowdn综合征诊断标准的个体;或者BRRS[]，成人LDD，自闭症谱系障碍与大头畸形，或2个或更多的活检证实的毛鞘瘤。任何呈现一种或多种此类诊断的个体都需要PTEN检测。此前，该组中的一些标准有时被称为“特征性”，尽管这些病症中的任何一个都不可能单独作为Cowdn综合征/PHTS的明确诊断标准。另一个可以被认为足以证明PTEN基因突变检测的标准是家族史，其中包括已知有害的PTEN突变。
接下来的标准代表与Cowdn综合征/PHTS有关的“主要”特征[,,,]。主要标准包括乳腺癌，大头畸形（即巨头）[]，子宫内膜癌，滤泡状甲状腺癌，多发性胃肠错构瘤或神经节细胞瘤，阴茎黄斑色素沉着，以及Cowdn综合征患者常见的某些皮肤黏膜损伤（即一个活检证实的毛鞘瘤，多掌跖角化病，多发或广泛口腔黏膜病、多发性皮肤面部丘疹）。关于皮肤黏膜损伤，专家组认为现有文献不足以准确确定这些病变的数量或程度，这些病变被定义为Cowdn综合征/PHTS的主要标准，评估此类病变时需要临床判断。个体表现出2个或更多的主要标准，其中一个标准是大头畸形符合测试的标准。具有3个或更多主要标准（没有大头畸形）的个体也被认为符合测试标准。此外，具有1个主要标准以及3个或更多次要标准（下文讨论）的个体也符合测试标准；如果个体表现出2个或更多主要标准（例如乳腺癌，滤泡状甲状腺癌），但没有大头畸形，那么其中1个主要的标准可能被包括在作为满足测试标准的3个次要标准之一。
标准的最后一类代表与Cowdn综合征/PHTS有“轻微”关联的特征[,,,]。这些疾病包括自闭症谱系障碍（无大头畸形），结肠癌，食道糖原棘皮症（3个或更多），脂肪瘤，智力障碍，乳头状或滤泡状甲状腺癌，甲状腺癌以外的甲状腺结构性病变（例如腺瘤，结节，甲状腺肿），肾细胞癌，单个胃肠错构瘤或神经节瘤，睾丸脂肪瘤或血管畸形（包括多个颅内静脉发育异常）。专家组认为，来自文献的证据不足以将纤维囊性乳腺疾病，纤维瘤或子宫肌瘤作为检测标准的一部分。个体需要展示4个或更多的次要标准，或者如上所述，需要3个或更多次要标准和一个主要标准来满足测试。
最后，高危个体（受影响个体的一级亲属）与一个或多个主要标准或2个或更多的次要标准，以及被诊断为Cowdn综合征/PHTS或BBRS（尚未进行检测）的患者，也符合PTEN测试阈值。不符合测试标准的的个体，应根据他/她的个人癌症病史和家族病史提出建议。如果适当的话，也可以考虑其他遗传性综合征的检查。
基因检测
在进行风险评估和咨询后，应对符合检测标准的个人考虑进行基因检测。NCCN专家组建议进行全面的测试，应包括完整的序列，基因缺失/重复突变分析，启动子分析。一个全面的临床试验不应包括琥珀酸脱氢酶（SDH）检测，因为没有确凿的证据表明该基因与PHTS有关[]。
临床诊断标准
符合国际Cowdn联盟综合征诊断标准个体的PTEN突变频率约为80%[,]。然而，根据在单一学术病理实验室（N=可评估）中分析样本数据的评估报告显示，在符合Cowdn综合征诊断标准的个体中[]，PTEN突变的频率（34%）要低得多[]。作者的结论是，目前联盟的诊断标准不像以前估计的那样在识别PTEN突变的个体方面敏感。由于PTEN突变相对较少，因此有关Cowdn综合征诊断标准的建议可能基于对少数患者的研究[]。更大样本的研究也有其缺陷，因为根据临床特征的数量和大小选择患者进行检测，这可能导致高估Cowdn综合征的特征。专家组对每个联盟的诊断标准进行了审查，提出了更严格的修订标准，并考虑PHTS中常见的临床特征[]。该标准是通过与PTEN突变相关的临床特征设计的。专家组建议使用这些标准进行PHTS的临床诊断。
与检测标准一样，诊断标准分为主要和次要。主要标准如下：乳腺癌，上皮性子宫内膜癌，滤泡状甲状腺癌，3个或更多胃肠道错构瘤（包括神经节瘤，不包括增生性息肉），LDD，大头（无论身高，女性58厘米，男性60厘米），阴茎黄斑色素沉着。最后一个主要标准是多发性皮肤黏膜损伤（3个或更多的多发性毛细血管瘤，3个或更多的掌跖角化和/或肢端角化丘疹，3个或更多皮肤黏膜神经瘤或口腔乳头状瘤）。如果有3个或更多，或者如果有活检或皮肤科医生诊断的证据，则可以包括口腔乳头状瘤。
次要标准包括：自闭症谱系障碍，结肠癌，3种或3种以上的食管糖原棘皮症，3个或更多的脂肪瘤，智力低下（IQ≤75），肾细胞癌，睾丸脂肪瘤，甲状腺癌（乳头状或滤泡状），甲状腺结构性病变，血管异常（例如，多个颅内静脉发育异常）。
个体的临床诊断包括：具有3个多更多的主要标准，其中一个是大头畸形，LDD或胃肠错构瘤；或2个主要标准和3个次要标准。在一个家庭中，一个人符合这些PHTS临床诊断标准或具有PTEN突变的临床诊断包括：任何2个主要标准，有或没有任何次要标准；1个主要标准和2个次要标准；或3个次要标准。
对家族成员中具有已知有害PTEN突变但未接受检测的个体，应遵循与PTEN突变携带者相同的指导方针(参见算法中的Cowdn综合征/PHTS管理)。在没有已知家族性PTEN突变的家族个体（或家族成员）进行基因检测且未发现突变的情况下，如果符合检测标准，则应考虑检测其他遗传性乳腺癌综合征（参见BRCA1/2检测标准和Li-Fraumni综合征检测标准）。或者可以考虑对另一个有可能发生突变的家庭成员进行检测。多基因检测也可以考虑。
如果未发现PTEN突变或发现VUS并且符合Cowdn综合征/PHTS诊断标准，则应基于指南推荐的方案进行个体管理(参见算法中Cowdn综合征/PHTS管理)。如果不符合诊断标准，则应提供基于个人和家族史的研究和个体化建议，并考虑进行其他遗传综合征的检测。
筛查建议
癌症是与Cowdn综合征/PHTS相关的主要健康风险。因此，NCCN专家组概述了与Cowdn综合征/PHTS相关癌症的预防和早期筛查指南。目前针对Cowdn综合征/PHTS患者的医疗管理建议包括从18岁开始（或在家族成员癌症诊断最年轻的年龄前5年）。
对Cowdn综合征/PHTS妇女的建议重点是乳腺癌的一级和二级预防选择，因为根据现有文献，这是Cowdn综合征/PHTS患者最常见的相关癌症。妇女应该在18岁时开始定期进行每月乳房自我检查，并且从25岁开始每半年进行一次临床乳房检查，或比家庭中最早诊诊断的乳腺癌年龄早5-10年。妇女还应该每年进行一次乳房X光检查和乳房MRI检查，对比从30岁到35岁，或比家庭中最早诊诊断的乳腺癌年龄早5-10年。75岁以后，筛查管理应该个体化考虑。对于未接受过双侧乳房切除术的乳腺癌患者，应根据年龄推荐乳房X光检查和乳房MRI检查。当进行乳房X光检查时，专家组建议考虑断层合成。
尽管没有关于Cowdn综合征患者降低风险手术的数据，但RRM和子宫切除术的选择应根据具体情况进行讨论。卵巢切除术并不是仅用于Cowdn综合征，也可能由于其他原因。减少风险手术的咨询可能包括讨论癌症风险降低/保护的程度，与手术相关的风险，重建选择与生育的愿望。同样重要的是，要解决接受风险降低手术患者的心理社会和生活质量方面的问题。
专家组建议对子宫内膜癌的症状进行患者教育，包括对此类症状作出及时反应的必要性。对于子宫内膜癌的筛查，诊断为Cowdn综合征的妇女应考虑每年随机的子宫内膜活检和/或超声检查。
患有Cowdn综合征/PHTS的男性和女性罹患甲状腺癌的几率大约为3%-10%，[89]而普通人群中这一比例约为1%[]。PHTS诊断时（包括儿童时期）应每年进行一次甲状腺超声检查。此外，应从35岁开始结肠镜检查，如果症状出现较早，则建议早期检查。如果一个近亲在40岁以前被诊断为结肠癌，那么结肠镜检查应在已知最早诊断年龄的前5-10年开始。如果患者出现症状或息肉，应每5年或更频繁地进行结肠镜检查。为了筛查肾细胞癌，应该从40岁开始每1-2年考虑进行肾脏超声检查。一些患者可能需要考虑皮肤管理。如果儿童有症状，则应考虑精神运动能力的评估，以及脑部MRI。关于癌症的体征和症状的教育很重要；患者也应该被告知对亲属的风险，并建议对高危亲属进行遗传咨询。
在Cowdn综合征家族中，使用产前诊断/基因检测PTEN的突变没有发表的数据。然而，对其不希望后代携带PTEN突变的夫妇，可以咨询生育选择，如产前诊断，PGD和辅助生育选择。此类咨询应包括对生育选择的潜在风险、益处和局限性的全面讨论。有关生育选择和咨询事项的一般性讨论，请参见上文关于BRCA相关乳腺癌/卵巢癌综合征讨论部分的风险评估，咨询、管理以及生育选择。
文献：
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