综述垂体瘤的遗传学进展

《EndocrinologyandMetabolismClinicsNorthAmerica》杂志年9月[Sep;49(3):-.]刊载英国QueenMaryUniversityofLondon的BarryS和KorbonitsM撰写的综述《垂体瘤的遗传学进展。UpdateontheGeneticsofPituitaryTumors.》（doi:0.06/j.ecl..05..）。垂体腺瘤是颅内常见的肿瘤，表型多样。这些肿瘤大多数是偶发的，不是遗传疾病的一部分。在过去的几十年里，大量的遗传学研究带来对与垂体肿瘤相关的体细胞和种系突变的识别，这提高了对垂体肿瘤发生的理解。探索垂体神经内分泌肿瘤的遗传背景可导致早期诊断和较好的预后，其分子机制应导致新的靶向治疗，即使是零星肿瘤。本文就垂体瘤的相关基因和综合征作一综述。要点●垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）通常是颅内良性肿瘤，很少转移瘤。95%以上的肿瘤在起源时是散发性的，约5%含有种系突变引起综合征或孤立性垂体腺瘤。●在过去的几十年里，大量的遗传学研究发现了与垂体肿瘤相关的体细胞突变(GNAS,USP8,GPR0)和种系突变(MEN，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制基因，AIP,DICER,PRKARA,PRKACA,SDHx，和GPR0)，这促进了对垂体肿瘤发生的理解。●我们概述了垂体肿瘤的遗传学。●目前的挑战和暗示这些基因发现在临床实践中被讨论。引言在一般人群中，有症状的垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)的发病率约为千分之一。这些肿瘤大多数是偶发的，不属于综合征异常(syndromicdisorders)的一部分。估计有5%的人被认为有家族性起源。少数有明确的遗传综合征已知与垂体腺瘤有关，包括多发性内分泌瘤(MEN)型和Carney复合体(CNC)，以及非综合征性家族性孤立垂体腺瘤(FIPA)。PITNETs生长缓慢，通常是良性肿瘤，一般认为是单克隆起源。然而，由于对周围组织的肿块占位效应或激素分泌的改变，它们可以引起相当多的并发症发生率。此外，肿瘤可侵入周围结构，导致完全手术切除的困难。对于某些肿瘤，药物治疗可用生长抑素类似物或多巴胺激动剂，而对于其他肿瘤，手术和放疗是唯一的治疗选择。了解PitNETs的遗传背景，可以带来早期诊断和更好的结果，其分子机制应该引导甚至对散发性肿瘤新的靶向治疗。我们在此总结与垂体瘤相关的基因和综合征。垂体瘤的遗传全景-体细胞突变尽管有大量的经典和最近的研究，散发性垂体腺瘤的特征是只有两个基因GNAS和USP8(泛素特异性肽酶8)反复发生的体细胞突变(图)。在GNAS、GPR0和最近的MEN中发现了一种独特的体细胞突变，即胚胎突变导致的嵌合体（embryonicmutationsleadingtomosaicism）。GNAS突变该基因最常发生的体细胞杂合功能获得突变见于约40%的生长激素细胞肿瘤中。GNAS编码gsp癌基因，即刺激G蛋白亚基α(Gsα)。主要的突变发生在密码子20（codon20），而密码子发生突变，但远没有那么频繁。这种突变破坏Gsα的GTPase活性，导致腺苷环化酶的组成性激活（constitutiveactivation）和环磷酸腺苷(cAMP)水平的增加:cAMP结合蛋白激酶A的调节亚基(PKA;通过PRKARA/B或PRKAR2A/2B编码，使催化亚基(PRKACA/B)增加PKA水平，进而激活cAMP反应元件结合蛋白(CREB)。CREB激活PIT(POUF)转录因子，促进生长激素(GH)高分泌，增加生长激素细胞增殖。GNAS是一个在垂体中的印记基因（imprintedgene），突变总是位于母系等位基因上。几项研究发现，gsp阳性的生长激素细胞肿瘤对生长抑素类似物治疗有较好的反应，具有明显的临床特征，包括诊断年龄较大、肿瘤体积较小、侵袭性性质较少以及组织学上为致密颗粒形态。GNAS突变很少在其他肿瘤类型中被发现，在/2和/4的无功能垂体腺瘤(NFPAs)和例促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中被发现。在生长激素细胞肿瘤中没有发现其他复发的体细胞突变。

垂体肿瘤或增生

孤立性

FIPA(家族性孤立性垂体腺瘤）

AIP

GSR0

无其他肿瘤

综合征性

MEN84

MEN

CDKNB

hHPT,肾上腺，神经内分泌肿瘤，血管纤维瘤，脂肪粒，脑膜瘤

Carney

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