2016年FDA批准抗肿瘤药一览大事记

年FDA批准的抗肿瘤药中只有少数是首次上市的产品，绝大多数为适应症拓展。

共计16个药物，分别为

2个CD20抗体药物

8个小分子药物

3个PD-1、PD-L1产品

3个大分子药物

以下分别为对应药物介绍：

两个CD20抗体药物

首先登场的是在年初的时候批准了两个CD20抗体药物——ofatumumab(Arzrra)和obinutuzumab(Gazyva)

1

单今年就前后被FDA批准了2个适应症

在美国FDA批准的历程如下：

年10月26日，FDA加速用于治疗氟达拉滨(Fludarabin)和阿仑单抗(Almtuzumab)治疗无效的CLL患者；2

年4月27日，在继授予突破性疗法后，获得FDA的sBLA批准，作为一线疗法，联合苯丁酸氮芥(Chlorambucil)，用于既往未接受治疗且不适和氟达拉滨疗法的CLL患者；

3年1月15日，获得FDA的sBLA批准用于已经接受两种治疗途径以上复发性或渐进式CLL完全或部分缓解后治疗的患者维持治疗；4年8月30日，获得FDA的sBLA批准用于联合氟达拉滨和环磷酰胺(FC)治疗复发性CLL患者。

销售预测:

看点1：复发型多发性硬化症RRMS或为下一个适应症

看点2：CHMP拒绝Ofatumumab用于CLL患者维持治疗

在这一适应症在一月份成功被FDA获批后，欧洲CHMP却拒绝了，理由是试验（NCT）主要终点PFS不能代表对患者OS或QOL的提高，且中性粒细胞偏低，上呼吸道感染等常见不良反应，不能显示患者在缓解后使用ofatumumab比不用药好。

年诺华已经全盘接手GSK在年从Gnmab获得了Arzrra在全世界范围内的许可权

2

Rituximab下一代产品

在美国FDA批准的历程如下:

年11月01日，与苯丁酸氮芥联合用于治疗非经治慢性淋巴细胞白血病CLL患者；2年2月26日，可与苯达莫斯汀联合使用后，再进行维持治疗，或治疗经利妥昔单抗疗法治疗后复发/难治性滤泡淋巴瘤患者。

销售预测:

看点：

Obinutuzumab将在年成为销售前10的孤儿药，罗氏面对rituximab专利过期，生物类似物的追赶，成功的用第二代产品而继续在CLL占据市场地位。

对比分析

现阶段批准用于慢性淋巴性白血病CLL的抗CD20单抗有三个：rituximab(Rituxan),obinutuzumab(Gazyva),和ofatumumab(Arzrra)

Rituximab(Rituxan)，是I类嵌合鼠/人CD20抗体，可通过抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)和补体依赖的细胞毒作用(CDC)杀伤肿瘤B细胞，可能还和直接信号有关。引起CD20重分配进入大抗去垢剂抽提的质膜微区largdtrgntrsistantmicrodomains(rafts)。

ofatumumab(Arzrra)，是全人源单克隆抗体，同属I类CD20抗体，相比Rituximab，不仅保有过抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)，且补体依赖的细胞毒作用(CDC)更优。

obinutuzumab(Gazyva)，是classIICD20抗体，相比I类，不需要依赖CD20抗原表达水平，所以CD20表现程度较低的细胞中能更有效激起抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)，但对补体依赖的细胞毒作用(CDC)作用很小。

所以obinutuzumab针对于效应细胞较为完整的患者，优势是在CLL早期，因此罗氏将努力让其推上一二线疗法；然而晚期经过3、4轮不同化疗方案的患者往往免疫系统或效应细胞不如新诊断时候的强有力，这时候靶向补体细胞的ofatumumab更显优势。

小分子口服药

适应症拓展：其中辉瑞有2个小分子药物被批准获得适应症扩展，Palbociclib和Crizotinib

1

Ibranc作为全球上市的首个CDK4/6抑制剂，随着在HR+乳腺癌适应症的不断推进，主导着其市场。

在美国FDA批准历程如下：

1年2月3日，获FDA加速批准，联合Fmara（ltrozol，来曲唑）用于既往未接受过系统治疗以控制晚期病情的绝经后女性HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的一线治疗；2年2月29日，联合Faslodx（fulvstrant，氟维司群）用于接受内分泌治疗后病情进展的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期或转移性乳腺癌患者。

看点：

Ibranc会继续进行联合用药而增加HR+乳腺癌适应症，包括激素治疗，目前正在进行超过60项包括乳腺癌和非乳腺癌的临床试验，随着向一线治疗和地域人群的推进，Ibranc加速成为重磅炸弹药物的脚步。

2

口服ALK抑制剂

在FDA批准的历程如下：

年8月26日，获批用于表达异常ALK基因的晚期非小细胞肺癌；2年3月11日，获批用于ROS-1基因阳性的晚期非小细胞肺癌，也是首个ROS-1阳性这个小细分人群的非小细胞肺癌用药。3

口服mTOR抑制剂

在FDA批准的历程如下：

年3月30日，获批用于sunitinib或sorafnib治疗失败后的晚期肾癌；年11月1日，获批用于与结节硬化相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤；年5月6日，获批用于无法切除、局部晚期或转移的源于胰腺的神经内分泌肿瘤；年4月26日，获批用于肾血管平滑肌脂肪瘤和结节硬化症；年7月20日，获批用于绝经后荷尔蒙受体阳性和HER2阴性乳腺癌；6

年8月29日，获批用于儿童室管膜下巨细胞性星形细胞瘤的罕见脑肿瘤；

7

年2月26日，获批起源于胃肠道（gastrointstinal，GI）或肺部（lung）的不可切除性、局部晚期或转移性、进展性、分化良好的非功能性神经内分泌肿瘤（nurondocrintumor，NET）成人患者

此次新适应症批准，使得Afinitor在美国可用于3类最常见的晚期NET的治疗。值得一提的是，在非功能性NET治疗领域，Afinitor是首个获批治疗晚期进展性非功能性肺部NET的药物，同时也是首个获批治疗晚期进展性非功能性胃肠道（GI）NET的口服治疗药物。

4

VEGFR2c-Mt,Rt,Kit,Flt-1/3/4,Ti2,和AXL多靶点抑制剂，也是至今c-MET抑制剂中最成功的一个。

FDA批准历程如下：

1年11月29日，批准用于进展、不可切除、局部恶化或转移的甲状腺髓样癌；2年4月25日，获批用于晚期肾细胞癌的患者，且曾经接受过抗血管生成的治疗。

另外，首次上市的包括Vnclxta（Vntoclax）和Lnvima（Lnvatinib）。

5

4月12日批准用于用于曾接受治疗，且有17p基因缺失突变（染色体异常）的慢性淋巴细胞白血病(CLL)，且是首个经FDA批准的针对B细胞淋巴瘤因子－2（BCL-2）的治疗方法。BCL-2促进癌细胞生长并在许多CLL患者体内过度表达。

6

5月13日批准用于与vrolimus联用于晚期肾癌VEGFR、KIT、RET等多靶点受体酪氨酸抑制剂。

还有两个也是首次获得适应症批准的药物有Dfitlio(dfibrotidsodium)和Lartruvo（Olaratumab）——

7

3月30日JazzPharm的药物Dfitlio(dfibrotidsodium)获得美国FDA批准，用于成人和儿童治疗由血液干细胞移植造成的肝静脉阻塞(VOD)。

看点:

这是美国第一个获批的用于治疗严重肝静脉阻塞(VOD)这种罕见疾病的药物。

8

Laratumab是人IgG1单克隆抗体，人血小板衍生生长因子受体α拮抗剂，10月19日，批准用于联合阿霉素（doxorubicin）用于不适合放疗或手术根治的晚期软组织肉瘤。

lPD-1PD-L1免疫大战

1

在美国FDA批准历程如下：

15月17日，FDA授权加速批准Opdivo（nivolumab）用于治疗经过自体干细胞移植和移植后药物治疗后复发或进展的经典型霍奇金淋巴瘤；月10日，FDA批准nivolumab(Opdivo)用于治疗铂类一线治疗后复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌。2

在美国FDA批准历程如下：

1

5月18日，FDA加速批准Tcntriq（atzolizumab）用于治疗在含铂化疗期间或之后或在含铂新辅助或辅助化疗12月之内病情恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌；

2

10月18日，FDA批准Tcntriq（atzolizumab）用于接受含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展、以及接受靶向疗法（若肿瘤中存在EGFR或ALK基因异常）治疗失败的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

3

在美国FDA批准历程如下：

18月5日，FDA加速批准kytruda（pmbrolizumab）mg每3周1次用于含铂类药物化疗后疾病进展复发或转移性头颈部鳞细胞癌。月2日，美国FDA加速批准Kytruda（pmbrolizumab）用于治疗用PD-L1表达的晚期（转移性）非小细胞肺癌一线治疗及PD-L1检测装置。

随着PD-1PD-L1在年继续开花，这三家公司施贵宝、罗氏和默沙东的PD-1PD-L1产品都有2个适应症被FDA批准。

看点1：非小细胞肺癌之争

Opdivo是最早获批用于非小细胞肺癌，但却被Kytruda弯道超车被批准用于有PD-L1表达的非小细胞肺癌一线治疗。与施贵宝把Opdivo押宝与更广泛无关PD-L1表达水平的患者人群不同，默克则还是更保守的把Kytruda用于生物标记物表达的小范围人群中，且上市的PD-L1检测装置，对医生来说更方便。用诊断方法将患者人群细分，最早还是给赫赛汀带来了巨大成功。

看点2：下一个适应症——探索联合疗法

这三个产品目前正在进行很多适应症的临床试验，也正在尝试联合疗法，特别是对于肺癌这一有广泛未满足需求的癌症

另外还有三个大分子药物

1

紧接着在1月28日被批准的Eribulin(Halavn)是软海绵Halichondriaokadai化疗活性化合物的一种合成形式，作为微管抑制剂，被认为通过抑制癌细胞生长起作用。

在美国FDA批准历程如下：

年11月15日，批准用于曾接受至少2种既往化疗方案的转移乳腺癌患者；

年1月28日，批准用于晚期或复发性和转移性软组织肉瘤患者。

看点：

在免疫疗法大兴的当下，卫材的化疗药Eribulin加RTK抑制剂lnvatinibmsylat与默克的PD-1抑制剂pmbrolizumab签署合作协议，临床前的结果认为，Eribulin可以转变肿瘤微环境以让PD-1抑制剂更有效，和目前Eribulin+pmbrolizumab用于三阴乳腺癌的临床II期试验正在进行。

2

DARZALEX是首个靶向人CD38-单克隆抗体

在美国FDA批准历程如下：

1年11月16日，获批用于多发性骨髓瘤的治疗患者曽接受至少三次以前现治疗包括一种蛋白体抑制剂(PI)和一种免疫调节剂或是对PI和一种免疫调节剂双重难治性患者；2年11月21日，获批与lnalidomid（一种免疫调节剂）和dxamthason，或者与bortzomib（一种蛋白酶体抑制剂，PI）和dxamthason用于联合治疗至少经过一次治疗的多发性骨髓瘤。3

作为年FDA批准抗癌药收官之作，贝伐单抗这一经典药物在年12月6日，获批联合卡铂和紫杉醇或卡铂和吉西他滨化疗药，后使用Bvacuzumab单药，用于治疗对铂敏感复发的上皮子宫癌，输卵管或原发腹膜癌。

撰文：AprilChn

编辑：zo

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