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本文作者Gigi是我认识的屈指可数的，对科学有真爱的生物学博士之一(毕业于哈佛)。
也是为数不多的，能够深入浅出给外行解释抗癌药物开发这样高端技术的专业人士。
《癌症的免疫疗法》写于年11月，现在两年半过去了，这个领域取得了长足的进展，成为了制药业最热门的领域。
先总结一下过去两年在这个领域里被FDA批准的药物：
★
年9月4日，MerckKeytruda被批准用于已转移的黑色素癌
年9月30日，BMSOpdivo被批准用于已转移的黑色素癌
年12月18日，MerckKeytruda被批准用于所有黑色素癌
年3月4日，BMSOpdivo被批准用于已转移鳞状非小细胞肺癌
年10月2日，MerckKeytruda被批准用于已转移的非小细胞肺癌
年10月2日，BMSOpdivo被批准用于已转移的非小细胞肺癌
年11月23日，BMSOpdivo被批准用于已转移的肾细胞癌
年5月17日，BMSOpdivo被批准用于复发的经典霍奇金淋巴瘤
年5月18日，RocheTecentriq被批准用于已转移的膀胱癌
年8月5日，MerckKeytruda被批准用于已转移的头颈部鳞状细胞癌
年10月16日，RocheTecentriq被批准用于已转移的非小细胞肺癌
年10月24日，MerckKeytruda被批准作为一线药物治疗已转移的非小细胞肺癌
年11月10日，BMSOpdivo被批准用于头颈部癌
年2月2日，BMSOpdivo被批准用于已转移的尿路上皮癌
年3月15日，MerckKeytruda被批准用于典型霍奇金淋巴瘤
年3月23日，EMDSeronoBAVENCIO被批准用在已转移的Merkel细胞癌
年5月1日，AstraZenecaIMFINZI被批准用于已转移的尿路上皮癌
年5月9日，EMDSeronoBAVENCIO被批准用于已转移的尿路上皮癌
年5月10日，MerckKeytruda被批准作为一线药物和化疗药物结合治疗已转移的非小细胞肺癌
年5月18日，MerckKeytruda被批准用于已转移的尿路上皮癌
年5月23日，MerckKeytruda被批准用于无法切除或已转移的携带MSI-H或者
dMMR突变的实体瘤
为什么要不厌其烦把这些列出来呢？
一方面让大家感受一下这个领域日新月异的气氛.
另一方面这个单子里有不少可以说道的话题。
单子里被批准的有六大药厂（Merck,BristolMyersSquibb,Roche,Pfizer/EMDSerono,AstraZeneca）的五种药（Keytruda，Opdivo,Tecentriq,Bavencio,Imfinzi）。
这五种药的靶子都是PD-1/PD-L1这个pathway上的蛋白，Keytruda和Opdivo抑制的是PD-1这个受体(receptor),Tecentriq,Bavencio和Imfinzi抑制的是PD-L1这个配体（ligand)。
特别值得一提的是Keytruda在年5月23号被批准用在携带特定突变的实体瘤上，这是FDA第一次批准完全根据基因突变的检测结果来用药，而不是根据肿瘤的发源器官（比如说肺癌，乳腺癌，膀胱癌这都是根据发源器官来划分的）来用药。
这在癌症治疗的领域里有划时代的意义。
上面这张图里有两个细胞，一个是肿瘤细胞（tumorcell),一个是能杀死肿瘤细胞的免疫细胞，叫做细胞毒性T细胞（CytotoxicTcell)。
我在前面说过，肿瘤细胞之所以能有无限分裂的能力，是因为它的基因组里积累了很多突变。
这其中一些变异的蛋白序列，能被T细胞认出来。
但是光被T细胞认出来不够，因为肿瘤细胞还有一些抑制T细胞的法子，其中一种就是肿瘤细胞自己表达PD-L1这种配体，PD-L1联接到T细胞表面的受体蛋白PD-1上，就能抑制T细胞的活力。
上面所说的三种药，要么靶子是PD-1，要么靶子是PD-L1,原理都是阻断这个信息通道。
再看这个单子，这几种阻断PD－1／PD－L1信息通道的药物被批准使用的癌症,往往是基因突变积累更多的癌症类型。突变多了，就更容易被T细胞认出来。
然而在基因突变积累最多的黑色素癌和鳞状非小细胞肺癌患者中，阻断PD－1／PD－L1信息通道的药物也只对百分之二十到三十的患者有效。为什么这些药物不能对所有高突变的癌症患者都有效呢？另外这些药物是不是完全对低突变的癌症患者没有用呢？
先讨论第一个问题，为什么这些药物不是对所有高突变的癌症患者都有效?
简而言之就是携带高突变的肿瘤也不全相同，还有其他的因素。
前面我说T细胞认出了癌细胞上的突变，再把PD－1／PD－L1的信息通道阻断，就能杀死癌细胞了，其实是大大简化了。从下面这张图里可以看到，前面所说的只不过是免疫系统杀死癌细胞全过程中的最后一步。
免疫细胞有很多种，其中能杀死癌细胞的有好几种，包括巨噬细胞（macrophage）,自然杀伤细胞(naturalkillercell/NKcell)，细胞毒性T细胞（cytotoxicTcell)。
这几种细胞中杀伤力最强的是细胞毒性T细胞，但这种T细胞非常特别，就是一生出来，一个T细胞只能认出一种特定突变,也就是说一个T细胞只能杀死携带一种突变的癌细胞。
就好比两军对阵，一支精兵（一个细胞毒性T细胞）只认准对方大军里的一个人（携带一种突变的癌细胞）打。
T细胞是主力选手，还有很多辅助部门后勤部队，就跟拳击选手似的，中场休息时一堆人围着伺候，有教练，有喂水喝的，有按摩的。
所有这些后勤部队的共同目的都是一个，怎样把一个不认识对手的新兵训练成能认出敌人并具有超强杀伤力的老将。
后勤部队里最关键的是担任哨兵工作的抗原呈递细胞（antigenpresentingcell/APC)。一个T细胞命中注定只能认出一种突变，但它必须依靠抗原呈递细胞的帮助，才能认出这个突变。
抗原呈递细胞也有很多种，最能干的叫作树突细胞(dendriticcell/DC)。
图片由本文作者gigi制作
上面这张图描述的是cancerimmunitycycle。
在这个过程中
第一步
死亡的癌细胞释放出含有突变的抗原（antigen）。
第二步
树突细胞好比是哨兵，侵入敌营捕捉到含有突变的抗原。
第三步
捕捉到癌细胞抗原的树突细胞回到新兵训练营－－淋巴结(lymphnode)里，激活或者说唤醒细胞毒性T细胞。也就是说只是没到新兵营之前，T细胞不知道自己对手的存在,而且非常孱弱,基本上没什么杀伤力。树突细胞不仅带来了癌细胞突变的消息，还帮助T细胞装备升级,大大提高杀死肿瘤细胞的能力。
第四步
认得癌细胞特定突变的T细胞自我克隆(clonalexpansion)，变成一只精兵队伍。
第五步
这支精兵队伍进入血液循环系统四处闯荡，寻找癌细胞的踪影。
第六步
很关键，是T细胞进入肿瘤组织也就是深入敌营的过程。
肿瘤基本上可以分为两大类，“热肿瘤”and“冷肿瘤”。所谓“热”，就是有免疫细胞侵入有发炎反应的肿瘤。相对而言，“冷”就是免疫细胞被挡在肿瘤外部无法渗入的状态。
目前的认识是，对阻断PD－1／PD－L1通路
的药物反应最好的肿瘤除了积累的突变多，还有以下两个特点：
1
肿瘤里表达了PD－L1，说明PD－1／PD－L1这个信息通路已经被激活了
2
肿瘤是“热”的，侵入大量免疫细胞特别是细胞毒性T细胞（CytotoxicTcell)
就是说免疫系统杀死这些肿瘤细胞万事俱备，只欠东风了。而这东风就是能阻断PD－1／PD－L1这个信息通路的药物。
接下来讨论第二个问题，癌症的免疫疗法是不是完全对低突变的癌症患者没有用？
高突变之所以有利于免疫疗法，从根本上说是因为突变多的肿瘤具备了被免疫细胞特别是T细胞识别出来的潜力。
那么对于低突变的肿瘤，治疗方法就是人为地帮助免疫细胞认出癌细胞。
这种治疗手段又可以分为几大类，有细胞疗法，抗体疗法,还有癌症疫苗疗法和溶瘤病毒疗法。
前面说过，免疫系统杀死癌细胞起关键作用的有两类细胞，一种是抗原呈递细胞特别是树突细胞，另一种是细胞毒性T细胞。相对应的，细胞疗法基本上都是针对这两种细胞。
前几年FDA批准了Dendreon公司的Provenge，就是针对树突细胞的疗法，把前列腺癌患者体内的免疫细胞提取出来，在体外人为地把肿瘤抗原输送给树突细胞，再把激活的树突细胞注射回患者体内。
针对细胞毒性T细胞的疗法，主要就是CAR－T（Chimericantigenreceptor－Tcell）这一类的手段。
前面说过,细胞毒性T细胞只能认出并杀死表达一种特定突变的癌细胞。CAR－T的思路就是用转基因的方法，人为地帮助T细胞认出癌细胞来。作法呢，是先提取出癌症患者体内的免疫细胞，在体外分离出T细胞来，然后用转基因的方法，在T细胞表面表达出能认出癌细胞的人工合成受体（Chimericantigenreceptor），再把这种T细胞注射回患者体内,让它们去和癌细胞拼杀。
CAR－T领域过去十年有很大进展，特别是在对各种类型血癌的治疗上，取得了相当好的成绩。
然而用CAR－T治疗实体瘤(solidtumor)，还是一个没有攻克的难关。
为什么实体瘤这么难治呢？
血癌细胞在血液循环系统里，注射回患者体内的CAR－T细胞也在血液循环系统里巡逻，比较容易认出癌细胞然后贴身搏杀。
而实体瘤细胞，往往有很多物理的和化学的防御机制，一方面给CAR－T细胞深入肿瘤内部制造屏障，另一方面通过各种手段让渗入的CAR－T细胞失去活性。
最近在CAR-T细胞治疗实体瘤方面，也取得了一些突破，有一些一期临床实验结果相当不错。往后CAR－T疗法发展的一个方向，就是把CAR－T和阻断PD－1／PD－L1通路的抗体结合起来使用。
CAR－T疗法，就好比是高级服装订制，要对每一位患者量体裁衣，单独治疗。高级服装订制，一方面衣服做出来可能特别合身，但另一方面手续繁复很难大规模批量生产。做CAR－T临床实验的主力，还不是各大药厂，更多的是各个独立的医疗研究机构在做。这也好理解，手艺高超的裁缝往往独立门户，提供高级服装订制的服务。
CAR－T的临床实验也有一定风险性，出了不少医疗事故。原因是体外激活的CAR－T细胞杀伤力太强，注射回某些患者体内后引起了强烈的系统免疫反应，从而危及生命。
目前国内也有不少CAR－T的早期临床实验，是否值得参加要具体情况具体分析。医院主持的，在国家食品卫生监督管理总局登记在册的临床实验，也有一些挂羊头卖狗肉以细胞免疫疗法为幌子招揽欺骗患者的例子。
前段时间魏则西事件就是一例。
帮助免疫细胞认出肿瘤突变的抗体疗法，叫做Tcellengager，原理和CAR－T相似。
下面这张草图，比较的就是CAR－T和Tcellengager两种方法。
图片由本文作者gigi制作
CAR－T
CAR－T是细胞疗法，把患者体内的T细胞提取出来，用转基因的方法在T细胞上表达能认出癌细胞的蛋白(CAR/chimericantigenreceptor),再把转基因的T细胞注射回患者体内。
Tcellengager是抗体疗法，给患者直接注射一种能同时认出癌细胞和T细胞的双特异性抗(bispecificantibody)。
这种双特异性抗体不但能同时认出癌细胞和T细胞，还能把两种细胞紧密连接在一起，从而达到激活T细胞，让它杀死癌细胞的作用。
Tcellengager
美国安进公司(Amgen)年底被批准的新药Blincyto，是目前唯一被FDA批准的Tcellengager类药物。
CAR－T和Tcellengager两种治疗方法，原理相似，两者之间的异同就好比是高级服装订制和批量服装生产，各有利弊。
我个人认为，因为批量生产和直接注射的特点，长远来说能对癌症治疗领域带来根本性变革的是Tcellengager。CAR－T方法好比是探路先锋，进行CAR－T实验的医疗机构不必有批量生产的能力，所以能更快更有效地尝试针对不同的癌细胞抗原（tumorantigen）进行治疗，也是癌症免疫疗法中不可或缺的一员。
最后简单介绍一下癌症疫苗疗法和溶瘤病毒疗法。
回到cancerimmunitycycle这张图，癌症疫苗疗法针对的是这个循环里的第一步，就是激活树突细胞，敲响免疫系统的警钟。方法呢，就是把癌细胞抗原（tumorantigen）以各种方式直接输送给患者体内的树突细胞。
溶瘤病毒疗法是把循环里的第七步和第一步结合在一起了，给患者注射能专门杀死癌细胞的病毒，死亡之后癌细胞的碎片又起到了激活树突细胞的作用，一举两得。
图片由本文作者gigi制作
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作者的话
癌症的免疫疗法续篇就写到这里吧。
这个领域日新月异，我期待着不久的将来再给大家写第三篇。
gigi于年6月
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